编者按：美国东部时间11月13~15日，2021美国心脏协会（AHA）科学年会在线上召开，七场Late-breaking science（LBS）专场公布二十余项重要的最新临床试验结果。Emerson C Perin博士在会议中公布了射血分数降低的高危慢性心力衰竭患者经心内膜靶向输送间充质前体细胞的随机试验 （DREAM-HF）结果。该研究聚焦于近年热门的干细胞移植技术，本刊特邀哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授深入解读。
干细胞移植治疗心脏疾病，主要利用干细胞可以通过分化、融合和旁分泌作用促进损伤坏死区域心肌和血管再生的特点，从而改善心功能。
所谓的“第一代”细胞治疗是采用谱系非选择性骨髓来源单个核干细胞进行治疗，其疗效评估主要基于急性心梗后左室射血分数（LVEF）改变，而 LVEF 作为急性心梗后心功能测定指标，对预测长期预后效能不足，且大多数患者心梗后心功能一定程度上自发性恢复，可能也因此减弱了细胞治疗获益。
“第二代”纯化细胞用于再生治疗，有助于消除生物变异性，为探测细胞功能提供了机遇，主要由人间充质干细胞和 CD34+ 内皮祖细胞。
DREAM-HF试验
DREAM-HF试验[1]是一项随机、双盲、假手术对照的多中心临床试验，主要纳入18~80周岁的、诊断慢性心力衰竭（缺血或非缺血原因导致的HF）至少6个月以上的患者，并且长期稳定的口服耐受量的HF治疗药物。该试验旨在评估在以指南为导向的药物治疗基础之上，采用经心内膜靶向输送间充质前体细胞（mesenchymal precursor cells，MPCs）治疗心功能NYAH分级II~III级的射血分数降低的高危慢性心力衰竭患者的效果（图1）。在临床试验注册研究网站中，其试验设计主要终点事件为再发非致命性心力衰竭主要不良心脏事件（recurrent non-fatal decompensated heart failure major adverse cardiac events，HF-MACE）以及32个探索性终点。
图1.经心内膜靶向输送间充质前体细胞
北京时间2021年11月15日5时（美国东部时间11月14日16时），AHA年会上公布了DREAM-HF试验的结果。该研究最终纳入537例成功进行心导管术的患者，其中MPCs组261例，假手术组276例，约80%为男性患者，ARNi应用率约22%，SGLT2抑制剂应用率仅有1.5%（表1）。
表1.基线特征
平均随访29.9个月，两组主要终点事件差异无统计学意义（图2，HR 1.2，95%CI 0.8~1.7，P=0.406），MPCs组非致命性心肌梗死或非致命性卒中的发生率低于假手术组（4.6% vs 13.0%；HR 0.346，95%CI 0.180~0.664，P=0.001），风险下降65%，同时这种效应在心功能NYAH分级II级和III级患者中是一致的（图3）。
图2.主要终点
图3.非致命性心肌梗死或非致命性卒中发生率
MPCs组整体心源性死亡事件发生率没有降低，但是MPCs治疗能够使心功能NYAH分级II级亚组患者上述事件降低57%（图4）。
图4.心源性死亡事件发生率
此外，心源性死亡/非致命性MI/非致命性卒中的联合终点事件探索中，MPCs组上述事件较假手术组降低33%（20.3% vs 30.1%；HR 0.667，95%CI 0.472~0.941，P=0.021），在基线hs-CRP≥2 mg/L亚组中该效应显著，在基线hs-CRP＜2 mg/L亚组中该效应消失(图5)，提示MPCs治疗对于残余炎症风险高的HFrEF群体获益更多。
图5.心源性死亡/非致命性MI/非致命性卒中的联合终点事件发生率
两组安全性相似，MPCs不会引起有临床意义的免疫反应。
专家点评
心衰生存预后与恶性肿瘤相似，进展期HFrEF患者一年生存率约50%[2]。由于既往干细胞疗法对LVEF改善不足，对预后无显著获益，同时面临“干细胞丑闻”，心肌干细胞移植的价值需要重新评估。
此外，DREAM-HF试验开始于2014年，而HFrEF标准化治疗药物近几年已经迭代更新，ARNi、SGLT2抑制剂、sGC激动剂、肌球蛋白激动剂等均在一定程度上改善了HFrEF患者预后，同时ARNi、SGLT2抑制剂更是在欧洲心脏病学会最新心衰指南中作为“新四联”中的代表性药物列入心衰标准化治疗的一线药物中[3]。
在常规心衰相关临床试验里，心衰再住院/死亡等联合终点事件是评价试验成功与否的关键，同时能否降低全因死亡率是该种疗法能否被推荐的重要标准之一，在AHA年会中发表的DREAM-HF试验结果中，仅在心功能NYAH分级II级亚组患者中出现心源性死亡事件的改善，提示MPCs治疗可能在HFrEF发病早期有所获益。
综上所述，干细胞移植治疗依然是理论上可行，实践中阴性。结合我国心衰相关数据——《2020中国心力衰竭医疗质量控制报告》[4]来看，我国心衰患者药物治疗仍存在规范化不到位的问题，尤其是药物剂量不足，未来应该继续开展心衰治疗质量评价和改进，加强药物治疗，将心衰一线治疗药物滴定至最大耐受剂量后在进行下一步非药物治疗的探索。
▼参考文献
[1] Randomized Trial of Targeted Transendocardial Delivery of Mesenchymal Precursor Cells in High-Risk Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction. AHA2021.
[2] Dunlay SM， Roger VL， Killian JM， Weston SA， Schulte PJ， Subramaniam AV， Blecker SB， Redfield MM. Advanced Heart Failure Epidemiology and Outcomes: A Population-Based Study. JACC Heart Fail. 2021 Oct;9(10):722-732.
[3] McDonagh TA， Metra M， Adamo M， et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. [4] 国家心血管病医疗质量控制中心专家委员会心力衰竭专家工作组.2020中国心力衰竭医疗质量控制报告[J].中国循环杂志，2021，36(3):221-238.
专家简介
李为民 哈尔滨医科大学附属第一医院 主任医师、二级教授、博士生导师，哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，哈医大一院心血管病医院名誉院长、终身教授，享受国务院特殊津贴，卫生部有突出贡献专家，中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，美国心脏病学院院士（FACC），龙江名医。
臧雁翔 哈尔滨医科大学附属第一医院 博士研究生