编者按：由于儿童生长发育迅速，影响药代动力学和药效学，不同年龄需不同的研究终点，特别是罕见疾病患者人数少，单中心研究无法提供足够的样本量，为儿科药物试验的开展带来一定挑战。AHA 2019大会上，宾夕法尼亚州费城儿童医院David J Goldberg教授公布一项评估青少年Fontan术后运动能力的FUEL研究结果。
研究背景及方案
Fontan手术又称“肺动脉下心室旷置术”，是分阶段缓解以功能性单心室为特征的先天性心脏病治疗的最后选择，是发育不良的左心综合征，三尖瓣闭锁，左心室双流入道，室间隔完整的肺动脉瓣闭锁的心内矫治方法。
该手术创建一个完整的心肺连接，允许全身静脉回流经心脏旁路并被动流入肺动脉，Fontan减轻造成的循环系统中心静脉压升高和心排血量低。在这种病理生理过程中，肺血管阻力（PVR）在无心室泵血而维持肺循环血流中起到关键作用。尽管这种循环通常在整个童年时期都很稳定，但心功能会随着时间的推移而恶化，与运动功能下降和Fontan相关并发症的增加相关。
考虑到PVR的重要性，PVR调节剂具有潜在的治疗意义，乌地那非（Udenafil）是一种新型PDE5抑制剂，在Fontan（PHN/Mezzion）后已在青少年中经过I/II期试验。在FUEL试验中，研究者评估乌地那非（87.5 mg，2/日）对接受Fontan术的青少年运动功能的影响。
主要研究终点为从基线到用药后26周的静脉血氧分压（VO2）峰值变化的组间差异，次要终点为无氧阈值时的运动试验、心肌做功指数、反应性充血指数和BNP。
研究结果
研究最终纳入400例患者，按1:1随机分为乌地那非组和安慰剂组。基线时两组的心率、收缩压、舒张压、血氧饱和度均无显著差异，但治疗后与基线相比，乌地那非组较安慰剂组舒张压差值显著下降（-2.9±9.7 vs. 0.2±10.7，P=0.003 ），血氧饱和度差值显著较高（0.5±2.4 vs. -0.3±2.8，P=0.002）。在运动的情况下，治疗前后无氧阈值下摄氧量（33±185 vs. -9.0±193，P=0.012）、无氧阈值下运动负荷心率（3.8±16 vs. 0.34±14，P=0.021）、无氧阈值下二氧化碳通气当量（VE/VCO2）（-0.8±3.7 vs. -0.06±3.1，P=0.014）数值的差异均有统计学意义。次要终点事件无统计学意义。
研究局限性
这项研究未包括详细的血流动力学（例如心脏导管检查或心脏MRI）；根据排除标准，结果可能不适用于合并重度或VO2峰值很低的患者；试验的持续时间影响对安全性的长期评估。