编者按：在过去的20年里，有证据显示常规脂蛋白检测，包括甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）检测，未能识别出许多导致冠心病（CHD）和周围血管病的脂蛋白异常情况。有临床实验证实，与传统标准脂蛋白检测手段相比，脂蛋白高级亚组分类检测（ALTs）对认识动脉粥样硬化进程和观察对治疗的反应有独特价值。随着越来越多的ALTs商业化检测方法应用于临床，也有人对ALTs的临床应用依据及标准不断提出质疑。那么，脂蛋白高级亚组分类检测是否值得继续临床推广呢？

正方观点：脂蛋白高级亚组分类检测有临床价值，应积极推广 

脂蛋白高级亚组分类检测方法

载脂蛋白　
    在常规临床实验室，载脂蛋白是通过免疫速率散射浊度法或免疫比浊法进行测量的。目前已建立了载脂蛋白B100（ApoB）和A-1的国际标准。极低密度脂蛋白（VLDL）、β-VLDL、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL、和脂蛋白（a）被认为是致动脉粥样硬化的脂蛋白。apoB可以反映这些颗粒的数量，因为每一分子VLDL、β-VLDL、IDL、LDL、和脂蛋白（a）表面各携带一分子载脂蛋白B 100。大部分血浆apoB来自LDL。HDL颗粒携带的是apoA-1。然而，apoA-1与HDL颗粒并不像apoB与LDL成1∶1的对应关系，每个HDL颗粒可能携带多个apoA-1蛋白。

梯度凝胶电泳　
    梯度凝胶电泳（GGE）法通过聚丙烯酰胺梯度凝胶上片段的特性确定LDL的大小表型。由于脂蛋白大小或携带电荷不同而得到分离。GGE将LDL分为以下类型：A型（以体积大而密度小的颗粒为主）、B型（以体积小而密度大的颗粒为主）以及介于两者中间的AB型。通过颗粒大小的峰值可以得出主要脂蛋白颗粒的种类以及各类的相对比例。

密度梯度超速离心　
    密度梯度超速离心法测量胆固醇在不同脂蛋白亚组的比例，量化VLDL、IDL、LDL、脂蛋白（a）和HDL亚组的胆固醇含量。该方法也可明确主要LDL的大小分布（如A，AB，B型），但是不能确定脂蛋白颗粒的浓度。尽管ApoB不是直接测量的，但其并不额外增加费用。

核磁共振分光测定法　
    血浆中某一特定大小脂蛋白其脂质甲基有独特的核磁共振信号（NMR），核磁共振分光测定法正是基于这一原理。通过测量脂质甲基NMR振幅，可以得出不同大小的脂蛋白亚组分的浓度。然后用每一亚组颗粒直径总和乘以某一颗粒相对质量百分率（由其脂质甲基NMR信号振幅获得）就得出脂蛋白颗粒的大小了。NMR可以同时对VLDL、IDL、LDL和HDL颗粒的脂蛋白浓度及其亚组分进行定量分析，用脂蛋白浓度（颗粒数/L）或者VLDL、LDL和HDL每个颗粒的平均大小表示。

离子迁移率分析　
    这是一种可以同时测量脂蛋白颗粒大小和浓度的新方法。以气相电子的迁移率不同为理论基础（图1）。

各种方法对比　
    直接对比这些测量方法的研究较少。一个小型研究对比了NMR和GGE测量的LDL大小，两者的相关系数是0.86。另外一项324人参与的研究得出GGE和NMR的Spearman相关系数为0.4，机会调整κ统计量为0.3。Ensign等研究发现，GGE和NMR的一致率为70%。然而，对比GGE、NMR、VAP和管式凝胶电泳这四种方法，测得的LDL大小一致率仅为8%（图2）。再加上ALTs各采用不同原理对脂蛋白进行分类，应该建立一个统一的标准，才能在临床实践中得到更广泛的应用。

脂蛋白高级亚组分类在临床中的应用

CVD危险评估　
    特别是对于血LDL水平低或正常的患者，ALTs可以增强CVD危险评估的能力。如可以检测是否存在较高浓度的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒（apoB或NMR LDL浓度），以及小而密的LDL颗粒。后者被认为较大的LDL颗粒更具致动脉粥样硬化作用。

靶向降脂治疗　
    ALTs常被用来评估已经接受降脂治疗（通常为他汀）患者的“残余风险”。大约70%的CVD患者，尽管正在使用他汀进行降低LDL治疗，仍然有CVD事件发生。因此有必要进行ALTs，以指导治疗。

脂蛋白亚组分类检测的临床意义

LDL亚组分类　
    以小而密的LDL增高为主的人群，其CVD发病风险增加3倍。Quebec心血管研究中，经统计调整了LDL-C、甘油三酯、HDL-C和apoB后，发现对小LDL与CVD的风险实际上没有影响。然而，如果合并其他危险因素，如apoB增高，则显示出与小LDL相伴随的发病风险。另外，如果CVD患者以B型LDL为主，则动脉粥样硬化进展速度较A型LDL为主者快2倍。因此，治疗后前者获益也更多。临床上也可以观察到，降低了小LDL后患者的获益通常独立于其他心血管危险因素，如年龄、吸烟、体重、血压。

    LDL亚组分类测定另一个临床用途是：针对不同的亚组分可以采用不同的治疗方案。B型LDL水平稳定的个体在低脂饮食后，其LDL-C、apoB、小LDL下降幅度较A型者更大。A型与B型患者对烟酸的治疗反应也不同。B型者小LDL数量的下降以及LDL尺寸的增大均较A型者明显。同样地，可能升高甘油三酯水平的药物，如选择性和非选择性β受体阻滞剂，可以使小LDL明显升高，而大LDL减少，因此，总LDL没有变化。可能降低甘油三酯水平的药物，如哌唑嗪，则会产生相反的作用。

HDL亚组分类　
    许多研究显示CVD患者HDL2较对照组低，并且HDL-C、HDL2与CHD的这种反比关系在2型糖尿病患者中更明显。2型糖尿病患者中，在调整了心肌梗死（MI）与非MI组体力劳动、酒精摄入量、肥胖、糖尿病病程以及血糖控制情况后，两组间HDL2-C的差异依然存在。Franceschini等在1987年报道了MI患者HDL-C较“正常人”明显降低，最明显的HDL2可降低30%。他们认为HDL2缺乏可能是MI患者一个主要的改变。同样，也有研究发现HDL亚组分类在周围血管病患者与健康对照者之间也存在差别。

    HDL-C对心脏的保护作用似乎也因亚组分不同而异。高α-脂蛋白血症是一种HDL-C升高的情况，通常CHD风险较低。当高HDL者以HDL2或LpAI为主时，可以观察到心脏保护作用。而升高的HDL主要由LpI∶A-II组成时，心脏保护作用较小。另外，人种不同，HDL亚组分类也不同。印度人与相匹配的白种人相比，尽管HDL-C水平“正常”，但HDL2却较低。最后一点，HDL亚组分类的遗传特性显示，某些特殊HDL亚组分独立于HDL-C、apoA-I在家族中存在相关性。这表明，低HDL2的CHD患者，测定其一级亲属的HDL2水平是有意义的。

    动脉粥样硬化严重程度与进展速度在HDL不同亚组分类间也不同。有一项研究对104例参与者进行冠脉造影，发现HDL-2与疾病严重程度成负相关，并且独立于甘油三酯水平。Johansson等对60名MI后存活者行血管造影检查，发现HDL亚组分类与CHD严重程度和疾病进展速度均成负相关，相关系数分别为-0.53（P<0.001）与-0.38（P<0.01）。更有临床意义的是甘油三酯正常者（TG<200mg/dL），这一负相关关系更明显，相关系数分别为-0.72（P<0.001）与-0.58（P<0.01）。

反方观点：脂蛋白高级亚组分类检测尚不适合临床推广

CVD风险评估：ApoB（或LDL浓度）优于非-HDL胆固醇或总胆固醇/HDL胆固醇比值吗？

    在人群CVD一级预防和二级预防和他汀试验中，除了标准血脂外， apoB是研究最广泛的脂蛋白参数。大部分研究发现与LDL相比，apoB与CVD风险更相关。尽管NMR LDL浓度的研究较apoB少，但是仍有证据表明NMR LDL浓度与CVD风险的相关性高于LDL。目前有争议的是apoB（或LDL颗粒浓度）是否比非-HDL或总胆固醇/HDL胆固醇比值对CVD风险有更高的预测价值？另外，进行额外检测势必带来医疗费用增长，那么风险预测价值的微小提高是否由此被抵消？ 

    两项大型研究（AMORIS和INTERHEART）得出CVD风险预测 apoB优于标准血脂指标。然而，这两项研究的设计存在局限性。AMORIS中没有采用推荐的标准方法测量血脂，也没有对其他危险因进行统计学调整。INTERHEART是一项全球范围的病例对照研究。测量的是急诊入院或心肌梗死患者的血脂，而这两种情况下血脂和载脂蛋白可能会受到疾病的影响。例如，INTERHEART发现甘油三酯水平较高的患者，心肌梗死的风险较低，并且差异有统计学意义。这与多数研究发现的甘油三酯水平越高，患CVD风险越大相矛盾。同样，INTERHEART也没有对其他危险因子进行统计学调整。

    目前为止，有两项对比标准脂质检测与apoB或NMR LDL颗粒浓度的研究，目的在于评估apoB及NMR LDL浓度对无症状人群CVD风险的预测能力。Framingham研究显示，与总/HDL胆固醇比值相比，apoB<