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脂蛋白(a)——降低心血管疾病风险新拼图!| AHA2023
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 编辑:国际循环网 时间:2023/11/17 15:03:39 关键字:心血管疾病 

导语:聚焦Lp(a)研究新进展,优化血脂管理

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)素来是血脂管理首要干预靶点,而近年来大量研究表明脂蛋白(a)[Lp(a)]在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的病理生理过程中同样起着重要作用[1]。新近发表的《中国血脂管理指南(2023年)》中建议将高Lp(a)作为ASCVD高危患者的管理指标[2]。那么,Lp(a)为何会受到如此关注?其与心血管疾病(CVD)又有哪些关联?本文结合心血管领域重大年度会议之一——2023年美国心脏协会年会(AHA2023)上关于Lp(a)的重磅研究硕果,一一展开,以飨读者。

 

多维度分析,认识Lp(a)与心血管事件的关系

 

Lp(a)是ASCVD的独立危险因素[3],并且Lp(a)升高会增加主要心血管不良事件(MACE)发生率[4]。此前AIM-HIGH研究显示,Lp(a)>125 nmol/L时,主要MACE的风险比Lp(a)<125 nmol/L时高出约90%,即使LDL-C水平相当低[5]。在Lp(a)对MACE的影响方面,本届大会新鲜出炉了很多相关性的研究。

 

01

布莱根妇女医院Adam Berman等人研究了基线有/无ASCVD的两组人群中Lp(a)水平与MACE的关联[6]。研究收集了16 419例患者资料,将Lp(a)水平按百分位分为四组:1st-50th(0~41 nmol/L,对照组)、51st-70th(41~111 nmol/L)、71st-90th(112~215 nmol/L)和91st-100th(>216 nmol/L)。研究中位随访时间为11.9年,研究人员采用Cox比例风险模型评估Lp(a)百分位组与MACE的相关性。

 

结果显示,在有ASCVD病史患者中,71st-90th百分位和91st-100th百分位两组MACE风险相近,分别增加33%(P<0.001)和34%(P<0.001)。而在无ASCVD个体中,仅91st-100th百分位组MACE风险显著增加,达105%(P<0.001)(图1)。研究证实了在有/无ASCVD病史的个体中,Lp(a)水平均与MACE风险增加相关。

图1. Cox风险模型评估有/无ASCVD的两组人群中不同Lp(a)百分位与MACE的相关性

02

在不同ASCVD风险等级的人群中,Lp(a)水平导致的心血管事件增幅也有所不同。药学博士Madlaina Costa-ScharpLatz团队基于当前ASCVD风险分层分析了Lp(a)导致的风险增加[7]。该研究利用英国Biobank数据库,收集超过36万例既往无ASCVD诊断且检测过Lp(a)的参与者信息,并通过AHA ASCVD 10年风险评分计算得到风险分层。总体而言,Lp(a)水平总体呈右偏态分布,参与者中Lp(a)<105 nmol/L的比例接近70%。

 

研究人员将Lp(a)<105 nmol/L作为对照组进行后续分析。经超过10年随访发现,无论ASCVD的10年风险分层如何,Lp(a)升高均增加复合MACE和心肌梗死的风险(图2)。其中,高危组显著增加MACE风险达12%~55%、心肌梗死风险达14%~76%。研究提示,在常规临床实践中,将Lp(a)水平作为个体ASCVD风险评估的一部分,能够为后续疾病诊疗管理提供更多信息。

 

图2. 与Lp(a)<105 nmol/L相比,Lp(a)>105 nmol/L显著增加患者复合MACE和心肌梗死风险

 

03

约翰霍普金斯医院Jelani Grant等人基于种族差异分享了高Lp(a)水平与ASCVD事件的关系[8]。研究者表示,Lp(a)水平分布的种族差异是众所周知的,与白人成人相比,黑人成人的Lp(a)水平更高。但此前尚不清楚两类人群中较高Lp(a)水平的风险临床意义是否相同。该研究按种族分层,评估了Lp(a)水平与冠心病和ASCVD事件的总体关联。

 

结果显示,黑人中Lp(a)>30mg/dl的比例明显高于白人(54% vs. 24%)。在24年随访中发现,Lp(a)水平与风险增加呈正相关。其中,Lp(a)≥100 mg/dl分别增加ASCVD、冠心病的发生风险达71%(RR 1.71,95%CI:1.38~2.12)、67%(RR 1.67,95%CI:1.30~2.13),且种族间无显著差异(表1)。

 

表1. 按种族分层,Lp(a)水平与冠心病和ASCVD事件的关联程度

 

04

在一些特殊患者人群中,Lp(a)水平与心血管事件的关联也得到进一步验证。大会上,布莱根妇女医院Walter Oliver研究团队报道了既往接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)人群的Lp(a)水平与心血管事件的关系[9]。研究纳入2389例既往行PCI的患者,将Lp(a)水平按百分位分为四组:1st-50th(对照组)、51st-70th、71st-90th和91st-100th,中位随访12.8年。

 

研究发现,高Lp(a)百分位组与主要终点事件发生率增加相关。其中,相比对照组,71st-90th百分位(112~215 nmol/L)患者的主要终点事件发生风险高出39%(HR 1.39,95%CI:1.15~1.69,P=0.001),而91st-100th百分位(≥216 nmol/L)患者的风险高出61%(HR 1.61,95%CI:1.26~2.06,P<0.001)(图3)。该研究结果证实,在既往PCI患者中,高Lp(a)水平增加心血管死亡和心肌梗死发生风险,建议在这部分人群中筛查Lp(a)水平。

 

图3. 在既往PCI患者中,不同Lp(a)水平百分位与心血管主要结局发生率的关系

 

可见,Lp(a)确实是CVD进展中不得不重视的一个“风向标”,也成为心血管风险的潜在干预靶点。那么,目前临床上对Lp(a)的认知和管理现状如何?

  

检测率0.3%?普及Lp(a)检测刻不容缓

 

令人遗憾的是,虽然近些年对Lp(a)关注度越来越高,但目前临床医生对其知晓率仍然较低,Lp(a)检测仍未得到重视。一项发表于2023年的观察性研究发现,仅0.3%的成人进行了Lp(a)检测,即使在CVD患者中检测率也不到4%[10]。

 

本届AHA会议上,多位专家学者也分享了Lp(a)的临床检测及管理现状。

 

01

宾夕法尼亚大学Lakshmi Parvathinathan等人报道了“冠状动脉疾病(CAD)患者脂蛋白(a)检测率:宾夕法尼亚大学卫生系统10年回顾性分析”[11]。研究发现,2012~2021年,173 966例CAD患者中仅1.4%有Lp(a)检测结果(平均水平72.7 nmol/L)。相比之下,46.6%患者在10年间至少有1次LDL-C检测结果。从性别上看,大约1.7%的男性和1.6%的女性CAD患者有Lp(a)检测结果(平均水平分别为65.9 nmol/L和84.1 nmol/L)。

研究还发现,不同种族CAD患者Lp(a)检测率不同(图4),且平均水平差异大。白人早发CAD(男性<55岁或女性<65岁)患者行Lp(a)检测的比例是黑人的3倍。黑人CAD患者中Lp(a)平均水平为104.3 nmol/L,而白人和亚洲人平均水平分别为69.1 nmol/L和54.8 nmol/L。研究提示,尽管Lp(a)检测率在过去10年有所增加,但在CAD患者中的应用仍然不足。此外,与白人和亚洲人相比,黑人患者的检测普及率明显偏低。

图4. 不同种族中CAD和早发CAD患者的Lp(a)检测率

 

02

斯坦福医学院Sumeet Brar等人关于“多种族卫生系统中的脂蛋白(a)检测频率和预测因素”的研究[12]发现不同种族间Lp(a)检测率差异较大。该研究分析了北加州大型医疗系统中超过140万例患者信息,大约0.84%检测过Lp(a),中位Lp(a)水平为35 mg/dl。在Lp(a)检测人群中,亚裔个体的比例较高,南亚人接受Lp(a)检测的比例是非西班牙裔白人的3倍,而在非西班牙裔黑人和西班牙裔个体中检测比例较低。校正分析后发现,ASCVD患者Lp(a)检测率高出非ASCVD患者111%(OR 2.11,95%CI:1.98~2.26)。

 

03

在筛查方面,家庭心脏基金会代表Mary McGowan分享了美国大型卫生数据库临床Lp(a)筛查情况[13]。数据显示,美国成人和ASCVD患者中的Lp(a)检测率极低(图5)。2012~2021年,超过4千万例成人中Lp(a)检测率只有1.1%,ASCVD患者中仅为2%。整体上看,2019年之后Lp(a)检测率明显上升,这可能是因为人们对Lp(a)认识的提高和Lp(a)升高的ICD诊断编码的应用。

 

图5. 2012~2021年家庭心脏基金会数据库中每年Lp(a)检测人数

 

总体而言,目前Lp(a)检测率很低,且Lp(a)分布存在明显种族差异。临床上亟需提高Lp(a)检测率,了解Lp(a)水平,以更全面评估患者整体ASCVD风险。令人欣慰的是,Lp(a)治疗领域近年来取得了一定进展。

 

靶向Lp(a)治疗新进展

 

由于Lp(a)水平主要受基因控制,饮食和体力活动等生活方式干预对Lp(a)水平没有显著影响[1]。同时,常用调脂药物如前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂和烟酸降低Lp(a)的作用也有限,而他汀类药物则会升高Lp(a)水平[14]。因此,临床亟需更精准有效的治疗药物。

 

目前,全球已有多款靶向干预Lp(a)的治疗药物处于临床研究阶段。其中,RNA靶向药物治疗是降低Lp(a)非常有前景的方法,主要包括反义寡核苷酸(ASO)和小干扰RNA(siRNA)两类。

  

小结

现阶段研究已证实Lp(a)水平升高是ASCVD、主动脉瓣狭窄(AVS)和全因死亡的危险因素[1]。然而,临床医生对Lp(a)重要性的认识仍不够,值得进一步加强宣教,并普及Lp(a)检测。同时,我们也期待新型药物早日填补这一临床空白,助力早日实现健康中国2030。

 

参考文献

1. Florian Kronenberg, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-3946.

2. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年). 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-271.

3. Anurag Mehta, et al. Independent Association of Lipoprotein(a) and Coronary Artery Calcification With Atherosclerotic Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(8): 757-768.

4. Michael B Boffa, et al. Lipoprotein(a) and secondary prevention of atherothrombotic events: A critical appraisal. J Clin Lipidol. 2018; 12(6): 1358-1366.

5. Sotirios Tsimikas. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(6) : 692-711.

6. Adam N Berman, et al. Abstract 16897: The Association of Lipoprotein(a) With Major Adverse Cardiovascular Events Among Individuals With and Without Baseline Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Mass General Brigham Lp(a) Registry. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16897

7. Harriet Benbow, et al. Abstract 14601: Increased Risk of Major Adverse Cardiovascular Events Attributed to Lipoprotein(a) Across Current Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Categories. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.14601

8. Jelani K Grant, et al. Abstract 14629: Assessing the Contribution of Racial Differences in Elevated Lipoprotein (a) Levels to Disparities in Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.14629

9. Walter Oliver, et al. Abstract 16718: Association of Elevated Lipoprotein A With Adverse Cardiovascular Events Following Percutaneous Coronary Intervention. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16718

10. Harpreet S Bhatia, et al. Lipoprotein(a) Testing Trends in a Large Academic Health System in the United States. J Am Heart Assoc. 2023; 12(18): e031255.

11. Lakshmi Parvathinathan, et al. Abstract 17566: Prevalence of Lipoprotein(a) Testing Among Patients With CAD: A 10-year Retrospective Analysis at The University of Pennsylvania Health Systems. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.17566

12. Sumeet S Brar, et al. Abstract 17960: Lipoprotein(a) Testing Frequency and Predictors in a Multiethnic Health System. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.17960

13. Mary P McGowan, et al. Abstract 16133: Lipoprotein(a) Screening Practices in a Large US Healthcare Dataset. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16133

14. Nathaniel Eraikhuemen, et al. Emerging Pharmacotherapy to Reduce Elevated Lipoprotein(a) Plasma Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(3): 255-265.

审批码:LEQ0012951-38044,有效期至2024-11-15,资料过期,视同作废

 

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