不同降糖药物对心血管结局的影响存在显著差异

　　不同降糖药物对心血管结局的影响存在差异。基于已公布的心血管结局研究（CVOT），能降低心血管事件风险的降糖药物包括利拉鲁肽、索马鲁肽、恩格列净和坎格列净，但其减少心血管事件风险的作用是由于降糖还是其他作用如减重或降压，目前尚不明确。DPP-4抑制剂（沙格列汀、阿格列汀、西格列汀）和其他GLP-1受体激动剂（利司那肽、艾塞那肽周制剂）则具有心血管安全性。

 

　　其中，利拉鲁肽的大规模、全球多中心LEADER研究显示，心血管高危的T2DM患者在标准治疗基础上联合利拉鲁肽较联合安慰剂可使主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）风险下降13% （P=0.01），心血管死亡风险减少22% （P=0.007），全因死亡风险下降15%（P=0.02）。并且，利拉鲁肽不增加因心衰住院风险（P=0.14）。此外，利拉鲁肽组患者肾病不良事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险显著降低22%（P=0.003），新发大量蛋白尿风险显著降低26%（HR 0.74，95% CI：0.60-0.91）。以上临床结局可能得益于利拉鲁肽的减重、降压和改善血脂等多靶点作用。利拉鲁肽治疗总体安全性良好，不良事件发生率与安慰剂组相似，且低血糖和重度低血糖风险均显著降低。

 

图1. LEADER研究主要结果一览

 

　　EMPA-REG 研究共纳入了 7000 多例心血管事件风险较高的2型糖尿病患者，这项多中心随机试验不仅达到了心血管安全性的主要终点，同时，与对照治疗组相比，恩格列净治疗组主要心血管事件风险降低14%（P=0.04），心血管死亡风险减少38% (P<0.001)，全因死亡相对风险降低32% (P<0.001)。除已知的生殖系统感染的副作用外，恩格列净总体安全性良好，且具有良好的肾脏安全性，还可降低急性肾损伤和急性肾衰竭的发生风险。

 

图2. EMPA-REG研究主要结果一览

 

　　CVOT新证据在糖尿病心血管病防治领域具有重大意义，将最终推动糖尿病治疗理念以及模式流程的改变。2016年加拿大糖尿病指南更新推荐，对于伴心血管疾病的T2DM患者，二线联合治疗优先考虑有心血管获益的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）。2018年最新更新的ADA指南推荐，对于生活方式联合二甲双胍单药治疗效果欠佳的患者，在加用二联治疗前应先进行ASCVD评估，对于合并ASCVD的T2DM患者，优先推荐已证实可降低主要心血管不良事件风险的药物（利拉鲁肽或恩格列净）（A级证据）。2017年中国《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》推荐，对于T2DM合并ASCVD患者，可优先考虑联合具有明确心血管获益证据的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）治疗，以最大限度降低患者心血管事件及死亡风险。基于大量循证证据的支持，在中华医学会糖尿病学分会刚刚正式发表的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中，GLP-1受体激动剂升至二联治疗选择。