关于氯吡格雷FDA说明书更新的启示-国际循环网

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关于氯吡格雷FDA说明书更新的启示

作者:国际循环网日期:2018/4/11 14:48:03

美国食品药品监督管理局（FDA）历来以严谨、公正的审核机制和前沿、创新的科学态度而闻名，一直引领着药品评价领域的技术和管理标准更新，其一举一动往往引发热议。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）历来以严谨、公正的审核机制和前沿、创新的科学态度而闻名，一直引领着药品评价领域的技术和管理标准更新，其一举一动往往引发热议。近来，关于2016年FDA对氯吡格雷说明书的修改一事再次引发关注，以下是相关调查结果和所受启示。

　　1. 氯吡格雷FDA 2016年说明书1删去“降低全因死亡”的前提是并未限制氯吡格雷的使用时长

　　(1)氯吡格雷可降低ACS患者12个月心血管死亡风险及早期全因死亡风险¹

　　● 2003年CURE研究显示，氯吡格雷加阿司匹林较单药阿司匹林可显著降低非ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）患者12个月心血管死亡、心肌梗死、卒中风险（RR=0.80， 95% CI ：0.72 ~0.90， P<0.001）。

　　● 2005年在中国45 852例急性心肌梗死（主要为STEMI）患者中开展的COMMIT研究证实，氯吡格雷和阿司匹林联合治疗较阿司匹林可显著降低患者28天（全因死亡、再发心肌梗死、卒中）复合终点相对风险9%（95% CI：3~14，9.2% vs. 10.1%，P=0.002），其中可降低全因死亡的相对风险达7%（95% CI：1~13，7.5% vs. 8.1%，P=0.029）。

　　(2)长期双联抗血小板（氯吡格雷加阿司匹林）暂无降低ACS患者全因死亡风险相关证据

　　为更准确指导氯吡格雷在ACS后12个月甚至更长疗程中的使用，2015年FDA发布了一项Meta分析²结果，对DAPT研究结果中关于“氯吡格雷长期治疗增加全因及癌症死亡风险”的片面描述进行了纠正。这篇纳入12个研究（涉及56 799例患者）的Meta分析发现，长期（12个月及以上）氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗组全因死亡率为 6.7% 而对照组（6个月或以下双联抗血小板）为6.6%，二者并无显著差异 [MHRD (Mantel Haenszel Risk Difference) 0.04%，95%CI：-0.35%~0.44%]。

　　随后在2016年，FDA删除了氯吡格雷说明书中关于“降低NSTEMI患者心血管死亡”、“降低STEMI患者全因死亡”的描述。但正如FDA声明²所称，这一更改并不表示氯吡格雷长期治疗无全因死亡获益，仅提示暂无双联抗血小板（氯吡格雷加阿司匹林）长期治疗全因死亡获益方面的证据。

　　2015年FDA声明²

　　2. 氯吡格雷长期治疗（12个月以上）可降低既往心肌梗死、卒中患者再发风险及心血管死亡风险

　　1996年，CAPRIE研究³发现氯吡格雷单药较阿司匹林可显著降低心肌梗死、卒中及症状性周围动脉病患者3年血管性死亡、心肌梗死、卒中相对风险8.7% （95% CI：0.3~16.5，P=0.043）。

　　2007年发布的CHARISMA研究30个月随访结果⁴显示，氯吡格雷加阿司匹林较阿司匹林单药治疗可显著降低既往心肌梗死、卒中或症状性周围动脉病患者（9478例）的心血管死亡、心肌梗死、卒中发生风险（8.8% vs. 7.3%，P=0.01），且并未增加严重或致死性出血和颅内出血发生率。

　　3. 替格瑞洛 FDA 2016年说明书5“适应症”中也无“降低全因死亡”相关描述（因缺乏相关证据）

　　替格瑞洛FDA 2016年说明书新增的PEGASUS研究显示，替格瑞洛60 mg bid 治疗36个月虽较阿司匹林单药治疗降低PCI后ACS患者的心血管死亡和心肌梗死、卒中复合终点的风险，但并未显著降低心血管死亡（HR= 0.83，95%CI：0.68~1.01）或全因死亡（HR= 0.89，95%CI：0.76~1.04）风险。

2016年FDA替格瑞洛说明书PEGASUS研究结果⁵

　　总体而言，作为预防ACS患者动脉粥样硬化血栓事件的首个突破性药物，氯吡格雷短期或长期治疗均可降低ACS（尤其是STEMI）患者的心肌梗死、卒中及心血管死亡风险，且并不增加全因死亡率。而全因死亡率受多重因素影响，在目前医疗水平下，针对合并症较多的老年ACS人群，包括新型P2Y₁₂抑制剂在内的抗血小板治疗暂未在全因死亡方面体现出长期获益。但随着疾病管理水平的全面进步和多种致死性疾病（如癌症等）治疗技术的日益更新，抗血小板治疗带来的长期全因死亡率下降终将实现。

　　参考文献：

　　1. PLAVIX^®(clopidogrel bisulfate) FDA Label https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020839s062s064lbl.pdf

　　2. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM471586.pdf

　　3. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996；348:1329-1339.

　　4. Bhatt DL， et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1982-1988.

　　5. BRILINTA^® (ticagrelor) FDA Label：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/022433s020lbl.pdf

版面编辑：张冉责任编辑:陈丽霞