随着干细胞移植治疗心肌梗死、心力衰竭等基础研究的不断深入，相关的临床研究也越来越多地进入人们的视野。然而，和其他研究一样，细胞研究、动物实验和临床研究的结果并不完全一致。尽管对于干细胞移植，大多数心脏病学专家持有审慎的支持态度，但是该领域仍然存在的悬而未决的问题阻止了临床应用的脚步。

    2008欧洲心脏病年会期间，主办方共有5个相关专场，邀请20余位专家讨论干细胞移植治疗研究。在“Stem Cell: What the clinician should know”部分，包括Beeres教授、Drexler教授、Fuster教授等从最基础的干细胞相关知识如干细胞定义、如何获得干细胞、干细胞如何发挥作用、常用干细胞移植类型有哪些、动物实验目前现状、临床研究有哪些进展等方面对心内科医师进行了普及性介绍，此外，Drexler教授还就近3－5年内的较大规模临床研究进行了回顾和展望。针对本次ESC的主题是影像学技术在心脏病学的应用，会议还特意安排了“影像技术在细胞移植中的作用”论坛。下面仅对会议期间相关的热点话题做一小结。

血管再生的作用能够持久吗？
    作为干细胞研究的前行者，近年来Andreas Michael Zeiher教授领导其课题小组进行了多项有关干细胞（骨髓干细胞和内皮祖细胞）治疗心肌梗死、心力衰竭的临床研究。2008年ESC会议期间，Zeiher教授在心衰再生医学论坛上回顾了包括其研究在内的目前已有的有关细胞移植的临床研究，审慎探讨细胞移植是否具有更持久益处。

    首先，Zeiher教授介绍了经冠脉内移植内皮祖细胞（EPC）治疗心肌梗死的可能机制，一般认为经冠脉移植的内皮祖细胞经过黏附、迁移、侵入及归巢等过程到达梗死区域，通过促进局部心肌血管再生、旁分泌相关细胞因子、细胞识别与黏附等作用增加新生血管、修复损伤心肌，改善心脏功能。2005年Urbich应用小鼠肢体缺血模型比较了不同人来源细胞移植（EPC、CD14＋细胞、CD14＋单个核细胞、中性粒细胞、 CD3＋细胞、DC细胞）的疗效，结果显示与其他细胞相比，EPC明显改善缺血肢体血流速度，因此认为EPC可能是最有希望应用临床治疗心肌梗死的细胞之一。

     既往公布的临床研究结果多观察EPC移植后3－6个月心脏功能改善的情况，结果是令人兴奋的，去年公布的REPAIR-AMI12个月结果同样显示，细胞移植心脏改善的作用至少可以持续一年。即便如此，对于细胞移植的远期疗效，人们仍然心存疑虑。为此，REPAIR-AMI研究小组对细胞移植的患者进行了为期2年的随访，除了主要研究终点LVEF外，还观察了主要心脏不良事件发生率、CFR、舒张功能、NT-BNP、CRP等指标变化。研究发现，与未进行细胞移植患者相比，细胞移植后2年内MACE发生率显著降低，患者生存率增加，同时CFR提高、舒张功能改善、NT-BNP等炎症相关因子水平降低，提示细胞移植疗效依然存在。

     同时，Zeiher研究小组还观察了细胞移植治疗CTO患者的有效性，尽管入选病例不多，但初步研究结果发现对于CTO患者PCI术同时进行细胞移植可以进一步改善患者CFR和心脏功能。

    此外，他们对细胞移植的可能适应症的扩展进行了相关实验性研究——TOPCARE-DCM。研究入选22名扩张型心肌病（DCM）患者，进行自身EPC移植，术后3个月复查LVEF发现由术前29.3％提高至32.5％，且管腔直径、血液动力学指标改善显著，但冠脉管腔狭窄程度未见增加，提示EPC可能用于DCM治疗。当然，国内葛均波、王建安教授等均进行了相关对照研究，尽管这两个小组未见LVEF改善，但是都发现细胞移植可以改善患者临床症状，减少患者因心衰加重住院次数，降低NT-BNP、CRP水平。但是，有关DCM研究患者入选数量不多，研究时间都在12个月以内，缺乏严格对照，因此目前尚难下定论。
Drexler教授在其专家评述中指出，越来越多证据支持细胞移植的有效性，但是对于其长期疗效仍然需要大规模临床研究证实。

经冠脉途径细胞移植的新武器
    Eric Duckers教授在其题为“Intracoronary versus intramyocardial application of progenitor cells” 的报告中，主要介绍了新型细胞移植用导管。和经心肌注射途径相比，经冠脉途径由于具有创伤小、可操作性好、安全、可以在实施PCI术后于支架内输入细胞、并更利于细胞归巢、细胞黏附以及很好的效能比等优点，因此该途径被更广泛使用。但是，经冠脉途径也存在一定潜在的问题，如与细胞移植时需血流阻断有关的缺血、球囊扩张后引发血管夹层（Li，AHA 2007）、细胞移植后引发微梗死（Duckers，2008；Vulliet，2005）及支架内再狭窄率增加（“Janus effect”）等。
他分析了包括StilettoTM、HelxTM、MyoCath、MyoStarTM等第一代导管存在的问题，主要是血管损伤、室性心律失常、局部缺血或心肌微梗死等，进一步研究显示，通过改进经冠脉移植用导管，减少细胞移植过程可能引发损伤，可能有助于减少以上问题。第一代导管主要是NOGA标测指导下经心内膜注射进行细胞移植，而新一代导管则采用磁性指导标测和细胞注射，对于提高细胞移植疗效将发挥重要作用。Noga®、Niobe®和CardioDriveTM采用的都是磁引导导管推进系统，指导导管更为精确定位于细胞移植靶部位，MyoStarTM RMT注射导管具有柔软、亲水的头端，与磁性粘附部分连接使得导管安全性更佳，能很好降低心肌损伤和穿孔等发生。AutoInjectorTM采用“Point-and-Click”技术，改进了细胞移植方法，该系统将心肌分成若干份，其头端可以向任意角度弯曲，同时其进入心肌的深度亦可以改变，有效提高细胞移植的准确性，动物实验显示该导管可以对1mm内的靶病变部位进行细胞移植，并且安全性好。

干细胞：通过旁分泌作用治疗心衰？
    干细胞治疗在改善心衰患者心脏功能方面具有巨大的潜能，但目前仍需进一步研究证实。BOOST Ⅱ是一项有关干细胞移植的新研究，目前尚处于心衰患者入选阶段，其研究结果可能会证实上述结论。与心肌梗死相比，干细胞研究治疗心力衰竭作用有限。德国Frankfurt大学Stefanie Dimmeler教授认为，“治疗心力衰竭挑战性更大，因为我们正在治疗已经形成的瘢痕，与缺血/再灌注损伤时存在较多存活心肌相比，心力衰竭时为干细胞提供的微环境‘贫瘠’”。

    心肌梗死后炎症反应可以使细胞定植于梗死区心肌，但是在心力衰竭的慢性状态下，这种归巢能力减弱。关于干细胞治疗心肌梗死的研究结果不一致，然而，两个有关心力衰竭的研究——TOPCARE-CHF和Losardo等利用干细胞移植治疗难治性心肌梗死患者的研究（Circulation 2007;115:3165-72）都得到阳性结果，干细胞移植后旁分泌作用的重要性更为明确，这种旁分泌作用包括诱导成血管作用、抑制细胞凋亡和缺血心肌的直接保护作用，这一作用可能比干细胞增殖更重要。

    BOOST Ⅱ是一项多中心研究，将入选200名心衰患者，观察是否可以在心力衰竭患者中复制BOOST Ⅰ研究中干细胞治疗心肌梗死的益处，同时研究能够增殖并分泌细胞因子的细胞和那些不能分化但能分泌细胞因子的效应细胞之间的差别。该研究PI德国Hannover大学Helmut Drexler教授说，“这应该可以回答干细胞移植带来的益处是否由旁分泌机制而不是增殖的细胞产生的新生心肌引发这个重要的问题”。下一步关于心力衰竭的研究还需要关注改进细胞分离技术和贮存条件，以保持骨髓细胞数量和功能和进行理想的细胞移植。某些研究，如德国Frankfurt大学Andreas Zeiher教授正在进行的CELLWAVE研究，观察在超声指导下低能量冲击波预处理心脏对细胞的影响，Dimmeler教授说，“这一假设认为这种处理可以增加心脏中细胞因子水平，放大随后注射的移植细胞的归巢能力”。

细胞移植已有证据和未来方向
    F. Femandez-Aviles教授评价了目前已有的细胞移植相关研究结果及未来可能的发展发向。他从以下四个方面进行了阐述：1）细胞移植有无必要，2）新的临床前研究数据显示有益吗，3）1期和2期临床研究结果如何，4）下一步我们需要进行哪种类型临床研究。

    首先，他回顾了过去2年期间公布的细胞移植治疗心肌梗死、心绞痛的最新临床研究结果以及两项荟萃分析结果。Martin Redon在今年出版《欧洲心脏病杂志》上发表了其荟萃分析结果，他入选了3项RCTs，比较了新鲜BMCs、普通治疗和对照组之间的疗效差别，结果发现细胞移植确实有助于改善心脏功能，而且没有发现细胞移植相关的并发症，提示细胞移植有必要实施。

    目前细胞移植临床研究主要应用细胞类型包括骨髓干细胞、骨骼肌细胞和脂肪源干细胞，用于治疗STEMI、慢性缺血性心脏病、心力衰竭等心脏疾患的治疗，已经应用的细胞移植方式包括经冠脉移植、经心内膜注射移植、经静脉移植、经心外膜注射移植等。对于骨髓干细胞和骨骼肌细胞经冠脉途径治疗STEMI、心力衰竭的临床前研究以及1期和2期研究都是阳性结果，而对于骨骼肌细胞由于早期研究发现其可能带来肿瘤发生率增加、无法与心肌细胞产生融合等缺点，曾经一度中止了相关临床研究，然而最近相关研究再次增多，2007年公布的相关结果（临床前和1期）没有发现不良反应增加，而2期临床研究结果也将很快公布。同时，2008年MAGIC又公布了其有关细胞移植与CFR改善之间的关系，2007年Losordo DM对24名心绞痛患者进行经心外膜注射途径的细胞移植结果提示细胞移植不仅改善心脏收缩功能，还可以增加冠脉血流，改善心脏舒张功能<